導(dǎo)讀：

不久前，F(xiàn)DA頒布了指南《Analytical Procedures and MethodsValidation for Drugs and Biologics》的終稿文件，這份關(guān)鍵的指南文件，為制藥行業(yè)的分析方法驗(yàn)證提供了技術(shù)指導(dǎo)。本文作者為了讓大家更好的理解和掌握此指南，根據(jù)工作經(jīng)驗(yàn)，解讀如下，一起來(lái)看下具體詳情。?

分析方法驗(yàn)證一直是藥品研發(fā)和質(zhì)量控制的關(guān)鍵問(wèn)題，也是重點(diǎn)問(wèn)題，一直被制藥行業(yè)所關(guān)注。在2015年7月份之前，世界各國(guó)法規(guī)方頒布了一系列的相關(guān)指南或者指導(dǎo)原則：?

---中國(guó)CDE頒布的《化學(xué)藥物質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)原則》；

---2015版藥典附錄XIX A《藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》；

---ICH Q2《VALIDATION OF ANALYTICALPROCEDURES: TEXT AND METHODOLOGY》；

---FDA指南《Analytical Procedures and Methods17 Validation》

---FDA指南《Guidelines for Submitting Samplesand Analytical Data for Methods Validation》。

在2015年7月，F(xiàn)DA頒布了指南《Analytical Procedures and Methods Validation for Drugs and Biologics》的終稿文件，這份關(guān)鍵的指南文件，為制藥行業(yè)的分析方法驗(yàn)證提供了技術(shù)指導(dǎo)。為了讓大家更好的理解和掌握此指南，筆者根據(jù)工作經(jīng)驗(yàn)，解讀如下。

這部指南介紹了很多內(nèi)容，包括起草背景、法規(guī)要求、分析方法的研發(fā)、分析方法的內(nèi)容要求、標(biāo)準(zhǔn)品和試劑的要求、分析方法驗(yàn)證的要求、統(tǒng)計(jì)分析和模型、分析方法的生命周期管理、方法確認(rèn)的內(nèi)容。本文選擇關(guān)鍵點(diǎn)，為各位介紹這份指南的技術(shù)要求。

　　第一部分：分析方法研發(fā)的要求

在方法研發(fā)的早期，應(yīng)對(duì)方法的耐用性進(jìn)行評(píng)估和研究，因?yàn)樵搶傩钥梢詭椭暾?qǐng)者決定提交哪個(gè)方法去獲得批準(zhǔn)。研發(fā)早期的分析方法是基于對(duì)基礎(chǔ)方法學(xué)的了解和之前的經(jīng)驗(yàn)來(lái)建立的。早期程序的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以用于指導(dǎo)進(jìn)一步的研發(fā)。如果這些研發(fā)數(shù)據(jù)支持分析方法的驗(yàn)證的話，申請(qǐng)者應(yīng)該在方法驗(yàn)證部分提交相關(guān)的研發(fā)數(shù)據(jù)。

為了全面了解分析方法參數(shù)變更的影響，申請(qǐng)者應(yīng)該采用一個(gè)系統(tǒng)的方法進(jìn)行方法耐用性研究（例如設(shè)計(jì)一個(gè)方法參數(shù)實(shí)驗(yàn)）。開(kāi)始申請(qǐng)者應(yīng)采用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，然后進(jìn)行多變量實(shí)驗(yàn)。這樣的方法能讓申請(qǐng)者了解參數(shù)因子對(duì)方法性能的影響。對(duì)方法性能評(píng)估可以包括分析來(lái)自生產(chǎn)工藝中的中控階段到成品階段的樣品。從這些方法變化來(lái)源的研究中獲得的知識(shí)可以幫助申請(qǐng)者評(píng)估方法的性能。

　　第二部分：分析方法的內(nèi)容要求

在這部分，F(xiàn)DA指南展開(kāi)介紹了很多內(nèi)容，依次如下：

　　2.1原理/范圍

需要描述分析測(cè)試方法/技術(shù)（即分離、檢測(cè)）基本原理的情況。還要描述目標(biāo)分析物和樣品類(lèi)型（例如原料藥、制劑、雜質(zhì)或生物液體中的化合物）。

　　2.2儀器/設(shè)備

在這部分需要描述所有需要的確認(rèn)過(guò)的儀器和組件（例如儀器類(lèi)型、檢測(cè)器、柱子類(lèi)型、尺寸和可替代的柱子、過(guò)濾器類(lèi)型）。

　　2.3運(yùn)行參數(shù)

需要提供確認(rèn)過(guò)的優(yōu)化的參數(shù)設(shè)置和范圍（包括來(lái)自藥典或研發(fā)和/或驗(yàn)證研究的允許調(diào)整），對(duì)于分析過(guò)程非常關(guān)鍵（例如流速、部件溫度、運(yùn)行時(shí)間、檢測(cè)器設(shè)置、梯度、頂空進(jìn)樣器）。適當(dāng)時(shí)，可以使用經(jīng)驗(yàn)參數(shù)設(shè)置和積分參數(shù)的樣圖來(lái)作為補(bǔ)充。

　　2.4試劑

在這部分需要提供：

1. ---試劑或標(biāo)準(zhǔn)的描述
2. ---化學(xué)品的級(jí)別（例如，USP/NF，美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)，HPLC色譜級(jí)，或GC色譜級(jí)或無(wú)防腐劑的）
3. ---來(lái)源（例如USP標(biāo)準(zhǔn)品，內(nèi)部確認(rèn)的對(duì)照物質(zhì)，WHO國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)/對(duì)照物質(zhì)，CBER標(biāo)準(zhǔn)）
4. ---純度（只有純的化學(xué)品需要）、狀態(tài)（例如干品，未干燥品）和濃度
5. ---效價(jià)（CFR，USP所要求）
6. ---存貯條件
7. ---安全使用指示（以現(xiàn)行MSDS為準(zhǔn)）
8. ---驗(yàn)證過(guò)的或書(shū)面確認(rèn)的貨架儲(chǔ)存期
9. ---生物試劑的新批號(hào)，例如，單克隆抗體、多克隆抗原、或細(xì)胞，可能需要包括進(jìn)一步確認(rèn)程序，作為分析方法的一部分。

2.5樣品制備

各供試樣品的制備程序（例如提取方法、稀釋或濃縮、除鹽和超聲混合、震搖或超聲時(shí)間）。供試樣定性單樣配制方法，定量測(cè)試平行樣品配制方法，工作溶液適當(dāng)?shù)臐舛葐挝唬ɡ绂蘥/ml或mg/ml），以及溶液的穩(wěn)定性和存貯條件的信息。

2.6標(biāo)準(zhǔn)控制溶液制備

所有標(biāo)準(zhǔn)溶液和控制溶液的制備和使用程序。需要注明適當(dāng)?shù)臐舛葐挝?，有?biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性信息和存貯條件，包括校正標(biāo)準(zhǔn)、內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)、系統(tǒng)適用性標(biāo)準(zhǔn)等。

2.7檢驗(yàn)程序

對(duì)方法的逐步描述（例如平衡時(shí)間，掃描/進(jìn)針序列，空白，基底樣，樣品，控制樣，敏感溶液（雜質(zhì)方法）和在分析過(guò)程中維持系統(tǒng)適用有效性的標(biāo)準(zhǔn)樣）以及允許運(yùn)行范圍和適當(dāng)時(shí)的調(diào)整。

2.8系統(tǒng)適應(yīng)性

對(duì)測(cè)試程序和參數(shù)進(jìn)行確證以保證系統(tǒng)（儀器、數(shù)據(jù)工作站和分析操作要點(diǎn)和分析的控制點(diǎn)）能在使用時(shí)作為一個(gè)整體正確運(yùn)行。適用于對(duì)照控制和樣品的系統(tǒng)適用性的可接受標(biāo)準(zhǔn)，如拖尾因子、精密度和分辨率可接受標(biāo)準(zhǔn)，在適當(dāng)時(shí)可以進(jìn)行要求。色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適用性，參見(jiàn)FDA行業(yè)指南《色譜方法的驗(yàn)證》和USP通論<621>色譜。

2.9計(jì)算

根據(jù)標(biāo)識(shí)聲明和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（例如含量、特定和非特定雜質(zhì)和相對(duì)響應(yīng)因子）進(jìn)行測(cè)試所得的數(shù)據(jù)分析（標(biāo)準(zhǔn)、控制、樣品）中所用的積分方法和代表性計(jì)算公式。其中應(yīng)包括數(shù)據(jù)分析中所使用的所有數(shù)學(xué)變換或公式的描述，以及使用的所有修正因子的科學(xué)論證。

2.10數(shù)據(jù)的報(bào)告

與儀器的能力和可接受標(biāo)準(zhǔn)相一致的數(shù)字式數(shù)據(jù)的表現(xiàn)方式。方法中應(yīng)指明要采用何種格式來(lái)報(bào)告結(jié)果（例如標(biāo)識(shí)聲明的百分比，重量/重量，重量/體積），并指定所需報(bào)告的有效位數(shù)。美國(guó)材料試驗(yàn)協(xié)會(huì)（ASTM）E29標(biāo)準(zhǔn)中描述了在測(cè)試數(shù)據(jù)中使用有效位數(shù)來(lái)決定與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合性的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。如果是色譜方法，申請(qǐng)者應(yīng)該包括保留時(shí)間（RT）用于與標(biāo)準(zhǔn)品比較，相對(duì)保留時(shí)間（RRT）（已知和未知雜質(zhì)）可接受范圍和樣品結(jié)果報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)。

第三部分：標(biāo)準(zhǔn)品和試劑的要求

基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品和二級(jí)標(biāo)準(zhǔn)品和物質(zhì)在ICH指南中已有定義和討論：Q6B《質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：生物技術(shù)/生物制品檢驗(yàn)方法和可接受標(biāo)準(zhǔn)》和Q7《原料藥GMP指南》。申請(qǐng)者要確保所有的標(biāo)準(zhǔn)品均適合于其目的用途。申請(qǐng)者要嚴(yán)格遵守標(biāo)準(zhǔn)品存貯和使用條件及處理指令，避免改動(dòng)和污染，這可能會(huì)導(dǎo)致另外的雜質(zhì)和分析不準(zhǔn)確。申請(qǐng)者應(yīng)該在申報(bào)資料中包括各標(biāo)準(zhǔn)品和物質(zhì)適合于其用途的支持信息。適當(dāng)時(shí)，支持標(biāo)準(zhǔn)品和物質(zhì)的信息應(yīng)包括確認(rèn)試驗(yàn)報(bào)告和檢驗(yàn)報(bào)告（包括穩(wěn)定性試驗(yàn)方案、報(bào)告、相關(guān)已知雜質(zhì)概況資料）。對(duì)于BLA下的生物制品，要在年報(bào)中包括之后的標(biāo)準(zhǔn)品批次的確認(rèn)。

標(biāo)準(zhǔn)品通?？梢詮腢SP處獲得，也可以通過(guò)EP、JP、WHO或國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)委員會(huì)獲得。大量的生物產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)品也可以從CBER處獲得。在美國(guó)上市的特定生物制品，CBER授權(quán)的標(biāo)準(zhǔn)品必須在產(chǎn)品放行上市前使用。從其它來(lái)源獲得的對(duì)照物質(zhì)應(yīng)根據(jù)程序進(jìn)行確證，包括常規(guī)測(cè)試和ICH Q6B里所述的超出常規(guī)放行測(cè)試的項(xiàng)目。申請(qǐng)者應(yīng)考慮矩陣方法來(lái)確證標(biāo)準(zhǔn)品。附加測(cè)試可以包括確定標(biāo)準(zhǔn)品的適用性，這可能在原料藥或藥品放行測(cè)試中發(fā)現(xiàn)不了（例如更全面的結(jié)構(gòu)確證和效價(jià)、純度和雜質(zhì)矩陣技術(shù)）。

新的標(biāo)準(zhǔn)品（官方的或自制的）要采用現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行確認(rèn)/校正。對(duì)于生物制品標(biāo)準(zhǔn)品和物質(zhì)，F(xiàn)DA建議申請(qǐng)者在確認(rèn)新的標(biāo)準(zhǔn)品時(shí)采用雙軌方法，以防止質(zhì)量屬性的漂移。雙軌方法是將每個(gè)新的標(biāo)準(zhǔn)品與基準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比較，這樣將其與臨床試驗(yàn)物質(zhì)和現(xiàn)行生產(chǎn)工藝相關(guān)聯(lián)。

第四部分：分析方法驗(yàn)證的要求

4.1非藥典分析方法

分析方法驗(yàn)證是證明一個(gè)分析方法適合于其既定用途的過(guò)程。方法學(xué)和分析方法的目的應(yīng)在開(kāi)始驗(yàn)證研究之前進(jìn)行清楚的界定和了解。這種了解是來(lái)自于基于科學(xué)的方法研發(fā)和優(yōu)化研究。驗(yàn)證數(shù)據(jù)必須是從申請(qǐng)者按GMP規(guī)范批準(zhǔn)的方案中產(chǎn)生，方案中要有每個(gè)驗(yàn)證項(xiàng)目的方法學(xué)描述，并確定和論述可接受標(biāo)準(zhǔn)，采用經(jīng)過(guò)確認(rèn)的儀器實(shí)施驗(yàn)證。應(yīng)起草并實(shí)施原料藥和制劑分析物或?qū)?yīng)基質(zhì)的分析混合物的驗(yàn)證方案。申請(qǐng)者應(yīng)該在申報(bào)資料中包括驗(yàn)證研究及結(jié)果的詳細(xì)內(nèi)容。

4.2驗(yàn)證屬性項(xiàng)目

盡管并不是所有的驗(yàn)證屬性適用于所有類(lèi)型的測(cè)試，但一般的驗(yàn)證屬性包括：

1. Specificity 專(zhuān)屬性
2. Linearity 線性
3. Accuracy 準(zhǔn)確度
4. Precision (repeatability, intermediate precision, andreproducibility)精密度（重復(fù)性、中間精密度和再現(xiàn)性）
5. Range 范圍
6. Quantitation limit 定量限
7. Detection limit 檢出限

如果一個(gè)方法是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的定量分析方法，可以檢出原料藥和制劑在存貯期間的質(zhì)量屬性的變化，則認(rèn)為該方法是具有穩(wěn)定性指示性的測(cè)試方法。為了證明一個(gè)穩(wěn)定性指示檢驗(yàn)方法的專(zhuān)屬性，要進(jìn)行一系列的挑戰(zhàn)。一些挑戰(zhàn)包括向樣品中加入目標(biāo)分析物和所有已知的干擾物、經(jīng)過(guò)不同化驗(yàn)室強(qiáng)降解試驗(yàn)的樣品、實(shí)際藥品的樣品（通過(guò)最終生產(chǎn)工藝生產(chǎn)出）經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期放置或在加速溫濕度條件下存貯。

4.3藥典分析方法

一個(gè)分析方法（例如USP/NF，AOAC國(guó)際的官方分析方法，或其它公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照）的適用性應(yīng)在實(shí)際使用條件下經(jīng)過(guò)確認(rèn)。證明USP/NF分析方法適用于原料藥或制劑的資料應(yīng)包括在申報(bào)資料里，并且是從確認(rèn)方案中產(chǎn)生的。

確認(rèn)方案應(yīng)包括，但不僅限于（1）要確認(rèn)的藥典方法，預(yù)定的可接受標(biāo)準(zhǔn)，（2）方法學(xué)的詳細(xì)說(shuō)明（例如試劑、設(shè)備、配件、色譜條件、色譜柱、檢測(cè)器類(lèi)型、檢測(cè)器信號(hào)響應(yīng)靈敏度、系統(tǒng)適用性、樣品制備和其穩(wěn)定性）。該方法和確認(rèn)程度應(yīng)決定要包括在方案中的驗(yàn)證項(xiàng)目測(cè)試（例如專(zhuān)屬性、LOD、LOQ、精密度、準(zhǔn)確度）。在決定方案中應(yīng)包括哪些驗(yàn)證項(xiàng)目時(shí)的考慮取決于一些具體情況，如質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度設(shè)定是否嚴(yán)于藥典可接受標(biāo)準(zhǔn)，或RT或RRT概況由于原料藥合成路線、生產(chǎn)工藝或制劑基底不同而在色譜方法中有所變化。如果完全按照藥典方法實(shí)施，沒(méi)有偏差的話，藥典含量方法不需要進(jìn)行耐用性研究。

　第五部分：分析方法生命周期內(nèi)的管理

分析方法（包括藥典方法）被成功驗(yàn)證（或確認(rèn)）和實(shí)施后，在其產(chǎn)品的生命周期中應(yīng)遵守該方法，以持續(xù)保證方法保持適合其既定用途。應(yīng)定期對(duì)方法表現(xiàn)進(jìn)行趨勢(shì)分析，評(píng)估是否需要對(duì)分析方法進(jìn)行優(yōu)化，或?qū)θ婊虿糠址治龇椒ㄟM(jìn)行再驗(yàn)證。如果一個(gè)分析方法只能通過(guò)不斷調(diào)整分析方法里載明的運(yùn)行參數(shù)來(lái)符合所建立的系統(tǒng)適用性要求，則應(yīng)對(duì)該分析方法進(jìn)行再評(píng)估、再驗(yàn)證，適當(dāng)時(shí)進(jìn)行修正。

在一個(gè)產(chǎn)品的整個(gè)生命周期中，新的資料和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（例如對(duì)產(chǎn)品CQA有更好的了解，或發(fā)現(xiàn)新的雜質(zhì)）可能會(huì)保證一個(gè)新的或替代的分析方法的研發(fā)和驗(yàn)證。新技術(shù)可能會(huì)帶來(lái)產(chǎn)品質(zhì)量保證方面更多的了解和/或可信度。申報(bào)者應(yīng)定期評(píng)估產(chǎn)品分析方法的適當(dāng)性，考慮新的或可替代的方法。

預(yù)計(jì)在生命周期中會(huì)對(duì)分析方法進(jìn)行變更，因此要保留適當(dāng)數(shù)據(jù)量的留樣進(jìn)行對(duì)比研究。樣品數(shù)量應(yīng)基于科學(xué)原理以及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)生產(chǎn)工藝較為敏感的復(fù)雜產(chǎn)品，其留樣可能是做對(duì)比研究的重要工具。

用于對(duì)比研究的留樣應(yīng)包括代表上市藥品的樣品，如可能，還應(yīng)包括關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)物料。

如果基于風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估或其它原因?qū)е聦?duì)分析方法進(jìn)行變更，或采取新的方法取代舊的方法，或分析方法轉(zhuǎn)移至一個(gè)新的檢測(cè)場(chǎng)所，則要考慮進(jìn)行再驗(yàn)證、新的驗(yàn)證、分析方法對(duì)比研究或聯(lián)合進(jìn)行這些工作。在有些情形下，對(duì)原料藥或藥品生產(chǎn)工藝的變更也會(huì)導(dǎo)致分析方法再驗(yàn)證。這些額外的研究討論如下：

5.1再驗(yàn)證

在前面分析方法驗(yàn)證部分所述原則適用于再驗(yàn)證。如果對(duì)一個(gè)分析方法進(jìn)行了變更（例如對(duì)設(shè)備有變更，或試劑的變更，或因?yàn)樯a(chǎn)工藝或配方有變更），則可能要考慮對(duì)分析方法進(jìn)行全部或部分再驗(yàn)證。在和平工藝變更時(shí)可能也需要對(duì)分析方法進(jìn)行再驗(yàn)證，例如可能影響分析方法性能的原料藥生產(chǎn)工藝變更（例如合成路線、發(fā)酵）或引入新的制劑配方。

申請(qǐng)者要進(jìn)行再驗(yàn)證以保證分析方法維持其關(guān)鍵性能指標(biāo)（例如專(zhuān)屬性、精密度、準(zhǔn)確性）。再驗(yàn)證的程度取決于變更的性質(zhì)。

5.2分析方法對(duì)比研究

分析方法對(duì)比研究要求一般是在申請(qǐng)者提議采用一個(gè)替代分析方法取代一個(gè)FDA批準(zhǔn)的分析方法時(shí)，或?qū)⒁粋€(gè)分析方法從一個(gè)實(shí)驗(yàn)室轉(zhuǎn)移至另一個(gè)實(shí)驗(yàn)室時(shí)產(chǎn)生的。用于決定兩個(gè)分析方法的等同性的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法信息，需要引用適當(dāng)?shù)奈墨I(xiàn)或文件。這些情況討論如下：

5.2.1可替代的分析方法

替代性分析方法是申請(qǐng)者用來(lái)代替FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的分析方法的一種分析方法。對(duì)于一個(gè)NDA或ANDA，申請(qǐng)者要將所有擬定的替代分析方法包括在申報(bào)資料中。申請(qǐng)者必須包括方法描述。在批準(zhǔn)后，對(duì)于一個(gè)NDA或ANDA，或在BLA里批準(zhǔn)但未包括在FDA法規(guī)里的分析方法，凡增加、修改或刪除替代分析方法均要在下一次年報(bào)中記載。

對(duì)于生物制品，F(xiàn)DA法規(guī)里可能很少包括分析方法。如果所需的分析方法在法規(guī)里進(jìn)行了描述，但申請(qǐng)者想使用一個(gè)方法來(lái)替代，申請(qǐng)者必須根據(jù)21 CFR 610.9(a)提交替代方法供審核和批準(zhǔn)。申請(qǐng)者必須提交證據(jù)"……證明方法修訂能確保生物制品的安全、純度、效價(jià)和有效性等同或優(yōu)于生物制品通用標(biāo)準(zhǔn)或附加標(biāo)準(zhǔn)中給出的方法或程序"。對(duì)這樣程序的修訂需要在申報(bào)資料評(píng)估過(guò)程中或在批準(zhǔn)后增補(bǔ)中獲得FDA批準(zhǔn)。

申請(qǐng)者要分辨可替代性分析方法的使用（例如放行檢測(cè)、穩(wěn)定性測(cè)試），提供其內(nèi)容的合理性論證、驗(yàn)證數(shù)據(jù)和與FDA批準(zhǔn)的分析方法的對(duì)比數(shù)據(jù)。申請(qǐng)者要進(jìn)行分析方法對(duì)比研究，至少證明：

1. ---新的方法配備了另外的控制手段，在其既定用途上等同或超過(guò)原始方法
2. ---新的分析方法比原始方法更不易受到基質(zhì)的影響

如果采用新的檢驗(yàn)方法能發(fā)同新的與工藝雜質(zhì)或產(chǎn)品變化產(chǎn)生的雜質(zhì)或所有新的雜質(zhì)，則應(yīng)對(duì)歷史批準(zhǔn)的留樣進(jìn)行檢查，證實(shí)新方法檢出的變化/雜質(zhì)是因?yàn)樾碌姆椒`敏度或選擇性增加的結(jié)果，而不是工藝雜質(zhì)變化的結(jié)果。

如果分析方法具有穩(wěn)定性指示特性：

1. ---應(yīng)包括適當(dāng)?shù)臉悠?，比較新的方法和原始方法檢出相關(guān)產(chǎn)品變化和降解物的能力；
2. ---對(duì)比時(shí)所分析的批次數(shù)應(yīng)能提供足夠的統(tǒng)計(jì)性能；
3. ---要采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)實(shí)施等同性、不低于或優(yōu)越性研究，來(lái)證明新方法或修訂過(guò)的方法的性能等同或優(yōu)于原始方法；
4. ---要識(shí)別出用于比較產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法；
5. ---適當(dāng)時(shí)，分析方法間所有觀察到的偏差或差異以及對(duì)比結(jié)果均應(yīng)進(jìn)行討論，并提出解釋。

5.2.2分析方法轉(zhuǎn)移研究

分析方法轉(zhuǎn)移一般要使用轉(zhuǎn)移方案進(jìn)行管理，在方案中詳細(xì)寫(xiě)明要評(píng)估的參數(shù)，以及適用于結(jié)果的預(yù)定可接受標(biāo)準(zhǔn)。轉(zhuǎn)移研究通常包括兩個(gè)或更多化驗(yàn)室或場(chǎng)所（轉(zhuǎn)出化驗(yàn)室和接收化驗(yàn)室），由其實(shí)施預(yù)先批準(zhǔn)的轉(zhuǎn)移方案。轉(zhuǎn)出化驗(yàn)室和接收化驗(yàn)室使用具有代表性的足夠數(shù)量的測(cè)試物（例如相同批號(hào)的原料藥或制劑）。實(shí)施對(duì)比研究是為了評(píng)估準(zhǔn)確度和精密度，特別是實(shí)驗(yàn)室之間的差異。如果所轉(zhuǎn)移的分析方法也是穩(wěn)定性指示性方法，則應(yīng)在兩個(gè)化驗(yàn)室均對(duì)強(qiáng)降解樣品或含有所要檢測(cè)的相關(guān)雜質(zhì)的樣品進(jìn)行檢測(cè)。USP通論<1224>"分析方法轉(zhuǎn)移"提供了關(guān)于此問(wèn)題的更多指南。

　綜述

　　從上面的介紹來(lái)看，F(xiàn)DA最新分析方法驗(yàn)證指南具有如下特點(diǎn)：

• 第一、 更重視方法開(kāi)發(fā)的作用。根據(jù)QBD的理念，好的分析方法一定是開(kāi)發(fā)出來(lái)的，而不僅僅是驗(yàn)證的結(jié)果。
• 第二、 分析方法的描述必須全面，在指南的分析方法內(nèi)容要求部分，詳細(xì)介紹了分析方法應(yīng)該含有的技術(shù)內(nèi)容。這和國(guó)內(nèi)很多企業(yè)分析規(guī)程只包括項(xiàng)目和限度的做法，是明顯不同的。一個(gè)只包括項(xiàng)目和限度的分析規(guī)程，是不完整的，不能體現(xiàn)分析方法的全貌。
• 第三、 分析方法必須實(shí)施生命周期內(nèi)的管理，如果出現(xiàn)各類(lèi)變更，應(yīng)該及時(shí)進(jìn)行再驗(yàn)證。
• 第四、 FDA介紹了分析方法對(duì)比的要求的分析方法轉(zhuǎn)移的要求，這都是國(guó)內(nèi)指導(dǎo)原則的不足之處，可以起到補(bǔ)充作用。